郑彩是一名智将，也是个有远见的人，在南美洲建立殖民据点之初，他就知道早晚会与西班牙人打起来，因此他经常研究南美洲一带的地形，演算进攻方案。按照如今的情况来看，八贤王势必要与西班牙人全面开战，这样在南美洲的战斗必须从总体战局上考虑要配合北方的进攻。
郑彩手中只有一万名海军陆战队士兵，要想进攻就必须打在要点上，而且要易守难攻，足以左右战争的胜负。本来郑彩看中的是瓜亚基尔港，那里是西班牙秘鲁总督区的核心，只要攻占了此处，西班牙人最大的白银产地就将失守。而且那个地方也是当年印加帝国的核心区，能够得到大量玛雅人的帮助。
这个考虑是基于有限对西班牙开战，以获取最大利益为核心的，如今情况发生了变化，要对西班牙人全面开战。按照李信的说法，这次作战最低限度就是要将整个北部美洲全部囊括入自己的势力范围，并慢慢消化吸收。
要想达到这个目的，郑彩就不能只为了自己防区内的利益着想，他必须着眼于全局，而他是有这个能力的。在权衡利弊之后，郑彩最终将目标放在了巴拿马城。
巴拿马地区是连接南北美洲的枢纽，也是整个大陆最狭窄的区域，其最窄处甚至只有60公里。1501年，巴拿马地区沦为西班牙殖民地，十八世纪初隶属于新格拉纳达总督区，不过现在还是秘鲁总督区的地盘。
西班牙人要将处于太平洋沿岸秘鲁地区的白银运送到国内只有两条路，一条就是走陆路运送到加勒比海沿岸，这条路耗时长运费高是不可取的，另一条则是用船绕过美洲最南端的合恩角返回国内。这条海路不但路途太长，而且还要经过风高浪急的麦哲伦海峡，危险程度很高。
因为两种运输方式都有困难，所以西班牙人采取了一个折中方案，在巴拿马地区靠近太平洋沿岸建立了一个巴拿马港。大量西班牙运银船可以通过巴拿马湾，将白银远远不断的运送到这个港口，然而在由陆路的西班牙小道送往加勒比海沿岸的科隆港送回国内。后来随着加勒比海盗的日益猖獗，西班牙人更是将财富运送到巴拿马港之后，直接组成船队横穿太平洋走亚洲航线，这就让巴拿马港的地位更加重要了。
正是因为这样的运输路线，让整个巴拿马地区的重要性越来越高，它几乎成了西班牙人在美洲最重要的枢纽，也是连接南北两个大总督区的路上交通要道，如果攻击这里不但能切断西班牙人的运银路线，还能让北方的新西班牙总督区和南方的秘鲁总督区断开陆上联系，给北方的大战创造条件。
郑彩考虑到这个优势，遂决定抽调六千海军陆战队，在四艘六号战船和数十艘商船的保护下，突袭巴拿马城。
11月2日上午，四艘六号战船突然闯入了巴拿马城的港口区，利用舰上火炮对着城内设施猛轰。因为太平洋方向上历来比较安全，这里的西班牙人并未修筑坚固的炮台，结果让郑彩率领的海军直接冲了进去。
美洲的西班牙人已经接到了开战的消息，只不过尚在准备阶段，城内只有三千多驻军。在遭遇登陆的唐军优势兵力攻击下，西班牙军队无法抵抗，只好放弃了码头区，向着深入内陆两公里的堡垒逃去。
唐军随即向巴拿马城堡垒发动进攻，然而西班牙人在这里配备了十多门小口径火炮，又有两千多人坚守，一时间难以攻克。见到无法攻克堡垒，郑彩立刻命令将战船上的火炮拆下来，运到堡垒前使用。很快船上的中小口径火炮都被拆了下来，竟然多达一百余门。
船上炮兵暂时担任了射手的角色，开始向着城头发起密集的炮击。城头的西班牙火炮随即开始反击，但很快就被彻底炸毁了。为了减少伤亡，郑彩没有要求发起攻城战，而是命令火炮继续轰击。
密集的炮弹犹如不要钱般抛向要塞，这其中还有六公斤的舰炮，其威力对堡垒的围墙有着奇效。才进行了半个小时的炮击，巴拿马城就被轰塌了一角，随即两个连的海军陆战队，排着整齐的队伍向着坍塌出冲去。
“挡住敌人，不让他们进城。”一名西班牙中尉大喊着，率领三百多人向缺口涌来，希望能够阻止唐军的前进。此时城头都在遭受着猛烈炮击，西班牙火炮完全无法掩护己方人员，城头上甚至连人都站不住。在这片狭小的区域内，三百多西班牙士兵只能依靠自己的力量抵抗了。
唐军的海军陆战队却并不前进，他们直接开始装弹准备射击。此时双方距离一百五十米，对面的西班牙人还以自己那种笨重的火绳枪只有八十米的有效射程为准，认为对方的射击毫无威胁。
然而当唐军的子弹在一百五十米外就将西班牙士兵大量射杀的时候，他们终于知道原来火枪也是有很大差距的。西班牙人的熟铁材质火绳枪为了增加装药，必须将枪管造得很厚以增加强度，唐军的武器却都精钢制造，枪管的管壁不但很薄而且修长，这大大减轻了重量同时增加倍径，所以才在火枪不增加重量的情况下，大幅提升有效射程。
面对着人员和武器从质量到数量上的全面压制，西班牙人损失惨重，却不得不退回了缺口内，避免与对方正面对射。可惜西班牙人并不知道，这样的躲避是徒劳的，当从舰上运来的臼炮，以弯曲的弹道将12公斤重的炮弹抛入城内，希望以堡垒墙壁遮挡炮弹的士兵们就彻底遭殃了